Esta ciudad, como muchas otras, no tiene acta de fundación, pero remite sus orígenes al documento más antiguo que se ha encontrado, un Acta del Cabildo de 1626 en la cual se habla de “La Dormida de Pergamino”, una especie de playa de estacionamiento de carretas y ganado, y lugar elegido por los viajantes para descansar en el camino desde el Alto Perú hasta Buenos Aires. La importancia que adquirió este lugar se debió principalmente al hecho de que desde aquí partían tres rutas: a Buenos Aires, a Córdoba y Tucumán, y a Cuyo (Mendoza, San Juan, Chile).


Ya para 1749, un sacerdote jesuita describiría la existencia del Fuerte de Pergamino, aunque recién en 1776, y bajo el mando del Comandante Alonso Quesada, se construiría el Fuerte de ladrillos cuya función era defender la zona sudoeste del dilatado Pago de los Arroyos.

Son hijos de Pergamino: el cantante y compositor de música popular Atahualpa Yupanqui; la beata Hermana María Crescencia Pérez –monja de la Congregación del Huerto-; el ex presidente argentino Arturo Humberto Illia.